2024年我院肿瘤科唐雷课题组在中科院一区Sci Transl Med杂志上发表文章《TSPAN8+ myofibroblastic cancer-associated fibroblasts promote chemoresistance in patients with breast cancer》，在肿瘤微环境中首次鉴定出一种名为“TSPAN8+ myCAFs”的成纤维细胞耐药新亚群，与乳腺癌化疗耐药密切相关，为攻克乳腺癌化疗耐药提供新策略。

化疗耐药是乳腺癌治疗失败的主要原因之一。临床上，部分乳腺癌患者出现化疗后肿瘤进展加速，但这一现象背后的分子机制尚不清楚。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境中大量存在的基质细胞，可促进肿瘤进展和复发，在调控肿瘤转移、血管生成和治疗反应方面发挥关键作用。然而，CAFs的异质性和在化疗耐药中的调控作用尚不清楚。 

唐雷课题组为深入解析乳腺癌肿瘤微环境 (TME) 的异质性，对乳腺癌新鲜组织运用高维流式细胞术进行单细胞分析，识别出一种独特的衰老样TSPAN8+肌成纤维细胞（myCAF），其富集程度与乳腺癌患者耐药及复发进展显著相关。这一发现确认了TSPAN8+ myCAFs在乳腺癌化疗耐药和不良预后中的重要作用。 

进一步分析发现，TSPAN8+ myCAFs通过分泌衰老相关分泌表型(SASP)相关因子白介素-6（IL- 6）和白介素-8（IL- 8）来抵抗化疗，从而增强周围乳腺癌细胞的干性。NAD依赖性蛋白去乙酰化酶6 (SIRT6)下调是TSPAN8+ myCAFs衰老样表型和肿瘤促进作用的原因。机制上，TSPAN8通过募集原活化蛋白激酶11(MAPK11)促进泛素E3连接酶视网膜母细胞瘤结合蛋白6（RBBP6）在Ser772位点的磷酸化，从而诱导SIRT6蛋白破坏。反之，SIRT6下调，可上调谷氨酰胺酶1（GLS1）和吡咯啉-5-羧酸还原酶1（PYCR1），导致TSPAN8+ myCAFs分泌天冬氨酸和脯氨酸，为乳腺癌增殖和生长提供营养成分，证明TSPAN8+ SIRT6 low myCAFs与疾病不良预后密切相关。 

随后，课题组从合成的人源scFv库中筛选出了针对TSPAN8-LEL的人源单克隆抗体hT8，结合之前工作中筛选出高选择性SIRT6激活剂MDL800，进一步研究发现TSPAN8抗体和MDL-800具有协同效应，可以逆转细胞衰老和化疗抗性.

该项研究完整揭示了CAFs中TSPAN8-MAPK11-RBBP6-SIRT6的信号转导通路，强调了衰老有助于形成CAF异质性和化疗耐药，阐明了靶向TSPAN8-SIRT6轴是作为逆转乳腺癌化疗耐药的前景策略，有助于改善乳腺癌特别是三阴性乳腺癌患者的治疗效果。

本院第一作者简介：上海交通大学医学院苏州九龙医院唐雷副主任医师，医学博士，现任中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会委员，中国健康促进基金会头颈肿瘤专业委员会委员，中美肿瘤协会常委、秘书长，上海市肿瘤热能量智能诊疗技术研究中心特聘研究员。入选上海市浦东新区优秀青年肿瘤医师、苏州市姑苏卫生人才计划；主持和参与多项国自然、上海市、江苏省和苏州市课题；获得江苏省卫生健康委医学引进新技术奖、苏州市医学会医学科技奖、苏州工业园区医学新技术引进奖等多项奖项。先后发表论文20余篇（单篇最高IF=17.1），担任多份SCI杂志审稿人。